Calmodulin é um termo que passa a significar "proteína modulada por cálcio", e se refere a uma pequena proteína intracelular que tem a propriedade de se ligar ao íon cálcio (Ca ++) e de mediar muitas de suas ações intracelulares. A origem da palavra vem da combinação das palavras inglesas 'cálcio', 'modulado' e 'proteína' que, quando colocadas juntas, derivam de LIMAcium MÓDULOproteção atadaDENTRO.
Dentre os elementos minerais que passam a fazer parte da constituição dos organismos animais, o cálcio, seguido do fósforo, é de longe o mais abundante, pois o osso é formado pela deposição em sua matriz de grandes quantidades de sais minerais formados a partir desse íon..
Claro, esses sais minerais de cálcio são essenciais para a constituição e conformação do sistema esquelético dos vertebrados, mas é a forma ionizada do cálcio (Ca ++) em solução nos fluidos corporais que adquire uma importância fisiológica relevante para a vida dos animais. organismos.
Este cátion, com duas cargas elétricas positivas em excesso em sua estrutura, pode atuar como um portador de corrente movendo-se através da membrana celular e modificando seu nível de potencial elétrico em muitas das células excitáveis do corpo, principalmente no músculo cardíaco..
Mas de maior relevância fisiológica é o fato de que muitas reações regulatórias celulares desencadeadas por estímulos externos, como neurotransmissores, hormônios ou outros fatores físicos ou bioquímicos, são espécies de cascatas metabólicas nas quais várias proteínas participam sequencialmente, algumas das quais são enzimas que requerem cálcio para ativação ou inativação.
Diz-se então, nesses casos, que o cálcio atua como um segundo mensageiro em uma cascata metabólica destinada a ter um resultado final que viria a ser como a resposta celular necessária para satisfazer uma necessidade detectada em outro nível diferente daquele da própria célula, e que requer dela aquela resposta particular.
O cálcio pode atuar diretamente em seu alvo bioquímico para influenciar sua atividade, mas muitas vezes requer a participação de uma proteína com a qual deve se ligar para exercer seu efeito na (s) proteína (s) a ser modificada. A calmodulina é uma dessas proteínas mediadoras.
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A calmodulina, altamente onipresente, por se expressar em quase todos os tipos de células de organismos eucarióticos, é uma pequena proteína ácida com peso molecular de cerca de 17 kDa, cuja estrutura é altamente conservada entre as espécies..
É uma proteína monomérica, ou seja, formada por uma única cadeia polipeptídica, que em suas extremidades assume a forma de domínios globulares unidos por uma hélice alfa. Cada domínio globular tem dois motivos conhecidos como mão EF. EF mão) que são típicos de proteínas de ligação ao cálcio.
Esses motivos topológicos "EF hand" representam um tipo de estruturas supersecundárias; estão ligados uns aos outros, em cada domínio globular, por uma região de grande flexibilidade e em cada um deles há um sítio de ligação para Ca ++, que dá 4 sítios no total para cada molécula de calmodulina.
A ligação de íons de cálcio carregados positivamente é possível pela presença de resíduos de aminoácidos com cadeias laterais carregadas negativamente nos locais de ligação de cálcio da calmodulina. Esses resíduos são três aspartatos e um glutamato..
Todas as funções conhecidas até agora para a calmodulina estão enquadradas em um grupo de ações promovidas pelos aumentos do cálcio citosólico produzidos por sua entrada no espaço extracelular ou sua saída dos depósitos intracelulares: mitocôndrias e retículo endoplasmático.
Muitas das ações do cálcio são realizadas por esse íon, agindo diretamente sobre suas proteínas-alvo, que podem ter diferentes tipos e funções. Algumas dessas proteínas não podem ser influenciadas diretamente, mas requerem cálcio para se ligar à calmodulina e é esse complexo que atua sobre a proteína influenciada pelo íon..
Diz-se que essas proteínas alvo são dependentes de cálcio-calmodulina e incluem dezenas de enzimas, tais como proteínas quinases, proteínas fosfatases, nucleotídeos ciclases e fosfodiesterases; todos envolvidos em uma miríade de funções fisiológicas, incluindo:
- Metabolismo
- Transporte de partículas
- Mobilidade visceral
- A secreção de substâncias
- Fertilização dos óvulos
- Expressão genetica
- Proliferação celular
- A integridade estrutural das células
- Comunicação intercelular, etc.
Entre as proteínas quinases dependentes de calmodulina estão: quinase de cadeia leve de miosina (MLCK), fosforilase quinase e Ca ++ / calmodulina quinases I, II e III.
Assim, a informação codificada por sinais de cálcio (aumento ou diminuição em sua concentração intracelular) é "decodificada" por esta e outras proteínas ligantes de cálcio, que convertem os sinais em alterações bioquímicas; Em outras palavras, a calmodulina é uma proteína intermediária nos processos de sinalização dependentes de cálcio.
A calmodulina é uma proteína muito versátil, pois suas proteínas "alvo" são consideravelmente diversas em forma, sequência, tamanho e função. Por se tratar de uma proteína que funciona como “sensor” de íons cálcio, seu mecanismo de ação depende das mudanças induzidas em sua estrutura e / ou conformação uma vez que se liga a quatro desses íons..
Seus mecanismos de ação podem ser exemplificados por uma breve revisão de sua participação em alguns processos fisiológicos, como a contração do músculo liso visceral e a adaptação aos odores sofridos pelas células ciliadas da mucosa olfatória do nariz..
A contração dos músculos esquelético e cardíaco é desencadeada quando o aumento do Ca ++ citosólico atinge níveis acima de 10-6 mol / le esse íon se liga à troponina C, que sofre alterações alostéricas que afetam a tropomiosina. Por sua vez, a tropomiosina se move e expõe seus locais de ligação à miosina na actina, resultando no processo de contração sendo desencadeado.
A troponina C não existe no músculo liso, e o aumento do Ca ++ acima do indicado promove sua ligação com a calmodulina. O complexo Ca-calmodulina ativa a cadeia leve quinase da miosina (MLCK), que por sua vez fosforila essa cadeia leve, ativa a miosina e desencadeia o processo contrátil..
O aumento do Ca ++ ocorre por sua entrada externa ou sua saída do retículo sarcoplasmático pela ação do trifosfato de inositol (IP3) liberado pela fosfolipase C na cascata ativada por receptores acoplados à proteína Gq. O relaxamento ocorre quando o Ca ++, por ação de transportadores, é removido do citosol e retorna aos seus locais de origem..
Uma diferença importante entre os dois tipos de contração é que nos músculos estriados (cardíacos e esqueléticos) o Ca ++ induz alterações alostéricas ao se ligar à sua proteína, a troponina, enquanto nos músculos lisos as alterações produzidas pela Ca-calmodulina são covalentes e envolvem a fosforilação da miosina.
Portanto, uma vez encerrada a ação do Ca ++, é necessária a participação de outra enzima para remover o fosfato adicionado pela quinase. Esta nova enzima é a fosfatase de cadeia leve da miosina (MLCP), cuja atividade não depende da calmodulina, mas é regulada por outras vias.
Na realidade, o processo contrátil do músculo liso não cessa completamente, mas o grau de contração permanece em um nível intermediário como resultado do equilíbrio das ações de ambas as enzimas, o MLCK controlado por Ca ++ e calmodulina, e o MLCP submetido a outros controles regulatórios.
A sensação odorífera é desencadeada quando os receptores olfatórios localizados nos cílios das células localizadas na superfície da mucosa olfatória são ativados..
Esses receptores são acoplados a uma proteína G heterotrimérica conhecida como "Golf" (proteína G olfativa), que possui três subunidades: "αolf", "ß" e "γ".
Quando os receptores olfatórios são ativados em resposta a um odor, as subunidades dessa proteína se dissociam e a subunidade "αolf" ativa a enzima adenil ciclase, produzindo adenosina monofosfato cíclico (cAMP)..
CAMP ativa canais semelhantes ao CNG (ativados por nucleotídeos cíclicos) para cálcio e sódio. Esses íons entram na célula, despolarizam-na e provocam o início de potenciais de ação cuja freqüência determinará a intensidade do odor..
O cálcio que entra, que tende a despolarizar a célula, tem efeito antagônico de feedback negativo, um pouco mais tarde, ligando-se à calmodulina e entre elas fechando o canal e eliminando o estímulo despolarizante, ainda que persista o estímulo odorífero. Isso é chamado de adaptação do sensor.
As plantas também respondem a diferenças na concentração intracelular de íons de cálcio por meio da proteína calmodulina. Nestes organismos, as calmodulinas compartilham muitas características estruturais e funcionais com suas contrapartes em animais e leveduras, embora difiram em alguns aspectos funcionais..
Por exemplo, a calmodulina em plantas se liga a pequenas sequências de peptídeos dentro de suas proteínas alvo, induzindo mudanças estruturais que alteram suas atividades em resposta a variações internas no cálcio..
Até que ponto a calmodulina controla processos análogos aos que ocorrem em animais em plantas é algo que permanece uma questão de discussão hoje..
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