O distrofina é uma proteína em bastonete ou em forma de bastonete associada à membrana das células musculares esqueléticas, lisas e cardíacas, também presente nas células nervosas e em outros órgãos do corpo humano.
Tem funções semelhantes às de outras proteínas do citoesqueleto e acredita-se que atue principalmente na estabilidade da membrana da fibra muscular e na ligação da membrana basal extracelular com o citoesqueleto intracelular..
É codificado no cromossomo X, em um dos maiores genes descritos para humanos, algumas das quais mutações estão envolvidas em patologias ligadas aos cromossomos sexuais, como a distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Esta patologia é a segunda doença hereditária mais comum no mundo. Afeta um em cada 3.500 homens e torna-se evidente entre as idades de 3 e 5 anos como uma perda muscular acelerada que pode reduzir a expectativa de vida para não mais de 20 anos.
O gene da distrofina foi isolado pela primeira vez em 1986 e caracterizado por clonagem posicional, o que significou um grande avanço para a genética molecular da época..
Índice do artigo
A distrofina é uma proteína muito diversa que está associada com a membrana plasmática das células musculares (sarcolema) e com a de outras células em diferentes sistemas do corpo.
Sua diversidade se deve aos processos que estão relacionados à regulação da expressão do gene que o codifica, que é um dos maiores genes descritos para o homem. Isso porque possui mais de 2,5 milhões de pares de bases, que representam cerca de 0,1% do genoma..
Este gene é predominantemente expresso nas células do músculo esquelético e cardíaco e também no cérebro, embora em uma extensão muito menor. É composto por aproximadamente 99% de íntrons, e a região codificadora está representada em apenas 86 exons..
São reconhecidas três diferentes isoformas dessa proteína, provenientes da tradução de mensageiros transcritos de três diferentes promotores: um que só é encontrado em neurônios corticais e hipocampais, outro em células de Purkinje (também no cérebro) e o último em músculos. células (esqueléticas e cardíacas).
Uma vez que o gene da distrofina pode ser "lido" de diferentes promotores internos, existem diferentes isoformas dessa proteína que são, obviamente, de tamanhos diferentes. Com base nisso, a estrutura das isoformas "completa" e "curta" é descrita abaixo..
As isoformas "completas" da distrofina são proteínas em forma de bastonete que possuem quatro domínios essenciais (N-terminal, domínio central, domínio rico em cisteína e domínio C-terminal) que juntas pesam pouco mais de 420 kDa e são cerca de 3.685 resíduos de aminoácidos.
O domínio N-terminal é semelhante à α-actinina (uma proteína de ligação à actina) e pode estar entre 232 e 240 aminoácidos, dependendo da isoforma. O domínio do núcleo ou bastonete é composto por 25 repetições helicoidais triplas do tipo espectrina e tem cerca de 3.000 resíduos de aminoácidos.
A região C-terminal do domínio central, que é composta por um domínio rico em repetições de cisteína, tem cerca de 280 resíduos e é muito semelhante ao motivo de ligação de cálcio presente em proteínas como calmodulina, α-actinina e espectrina β. O domínio C-terminal da proteína é composto por 420 aminoácidos.
Como o gene da distrofina possui pelo menos quatro promotores internos, podem existir proteínas com comprimentos diferentes, que diferem entre si devido à ausência de algum de seus domínios..
Cada um dos promotores internos tem um primeiro exon único que é separado nos exons 30, 45, 56 e 63, gerando produtos de 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) e 71 kDa (Dp71), que são expressos em diferentes regiões do corpo.
O Dp260 é expresso na retina e coexiste com o cérebro “cheio” e as formas musculares. O Dp140 é encontrado no cérebro, retina e rins, enquanto o Dp116 só é encontrado nos nervos periféricos de adultos e o Dp71 é encontrado na maioria dos tecidos não musculares.
Segundo diversos autores, a distrofina possui diversas funções que não envolvem apenas sua participação como proteína do citoesqueleto..
A principal função da distrofina, como molécula associada à membrana das células nervosas e musculares, é interagir com pelo menos seis proteínas integrais diferentes da membrana, com as quais se liga para formar complexos distrofina-glicoproteína..
A formação deste complexo gera uma “ponte” através da membrana das células musculares ou sarcolema e conecta de forma “flexível” a lâmina basal da matriz extracelular com o citoesqueleto interno.
O complexo distrofina-glicoproteína atua na estabilização da membrana e na proteção das fibras musculares contra necrose ou danos causados por contrações induzidas por longos períodos de tempo, o que tem sido demonstrado pela genética reversa..
Esta "estabilização" é frequentemente vista como análoga ao que uma proteína semelhante conhecida como espectrina fornece células como os eritrócitos que circulam no sangue quando passam por capilares estreitos..
A distrofina, ou melhor, o complexo proteico que ela forma com as glicoproteínas da membrana não só tem funções estruturais, mas também foi apontado que pode ter algumas funções na sinalização e comunicação celular..
Sua localização sugere que pode participar da transmissão da tensão dos filamentos de actina dos sarcômeros das fibras musculares, através da membrana plasmática, até a matriz extracelular, uma vez que está fisicamente associada a esses filamentos e ao espaço extracelular..
Evidências de outras funções na transdução de sinal surgiram de alguns estudos realizados com mutantes para o gene da distrofina, nos quais são observados defeitos nas cascatas de sinalização que têm a ver com morte celular programada ou defesa celular..
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