O flagelina É uma proteína do filamento, que é uma estrutura que faz parte do flagelo da bactéria. A grande maioria das bactérias possui apenas um tipo de flagelina. No entanto, alguns têm mais de dois.
O tamanho molecular dessa proteína varia entre 30 kDa e 60 kDa. Por exemplo, em Enterobacteriaceae seu tamanho molecular é grande, enquanto em certas bactérias de água doce é pequeno..
A flagelina é um fator de virulência que permite a adesão e invasão da célula hospedeira. Além disso, é um poderoso ativador de muitos tipos de células envolvidas na resposta imune inata e adaptativa..
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O flagelo está ancorado na superfície da célula. Consiste em três partes: 1) o filamento, que se estende desde a superfície da célula e é uma estrutura cilíndrica oca e rígida; 2) o corpo basal, que está embutido nas camadas da parede celular e da membrana, formando vários anéis; e 3) o gancho, uma estrutura curta e curva que une o corpo basal ao filamento.
O corpo basal é a parte mais complexa do flagelo. Em bactérias gram-negativas, possui quatro anéis conectados a uma coluna central. Em gram positivo, possui dois anéis. O movimento de rotação do flagelo ocorre no corpo basal.
A localização dos flagelos na superfície das bactérias varia amplamente entre os organismos e pode ser: 1) monotérica, com apenas um flagelo; 2) polar, com dois ou mais; ou 3) peritricoso, com muitos flagelos laterais. Existem também endoflagelas, como nas espiroquetas, que se localizam no espaço periplasmático.
Helicobacter pylori é muito móvel porque tem de seis a oito flagelos unipolares. Um gradiente de pH através do muco permite H. pylori é orientado e estabelecido em uma área adjacente às células epiteliais. Pseudomonas tem um flagelo polar, que exibe quimiotaxia de açúcar e está associado à virulência.
Uma característica marcante da sequência da proteína flagelina é que suas regiões N-terminal e C-terminal são altamente conservadas, enquanto a região central é altamente variável entre espécies e subespécies do mesmo gênero. Essa hipervariabilidade é responsável por centenas de sorotipos de Salmonella spp.
As moléculas de flagelina interagem entre si através das regiões terminais e polimerizam para formar um filamento. Neste, as regiões terminais estão voltadas para o interior da estrutura cilíndrica do filamento, enquanto a central está exposta para o exterior..
Ao contrário dos filamentos de tubulina que despolimerizam na ausência de sais, os das bactérias são muito estáveis na água. Aproximadamente 20.000 subunidades de tubulina formam um filamento.
No filamento de H. pylori Y Pseudomonas aeruginosa Dois tipos de flagelina polimerizam: FlaA e FlaB, codificados pelo gene fliC. Os FlaAs são heterogêneos e subdivididos em vários subgrupos, com massas moleculares que variam entre 45 e 52 kDa. FlaB é homogêneo com massa molecular de 53 kDa.
Freqüentemente, os resíduos de lisina das flagelinas são metilados. Além disso, existem outras modificações como a glicosilação do FlaA e a fosforilação dos resíduos de tirosina do FlaB, cujas funções são, respectivamente, virulência e sinal de exportação..
O flagelo das bactérias pode ser eliminado experimentalmente, permitindo estudar sua regeneração. As subunidades da flagelina são transportadas pela região interna dessa estrutura. Quando chegam ao extremo, as subunidades são adicionadas espontaneamente com a ajuda de uma proteína ("proteína cap") chamada HAP2 ou FliD.
A síntese do filamento realiza-se por meio de montagem própria; ou seja, a polimerização da flagelina não requer enzimas ou fatores.
A informação para a montagem do filamento encontra-se na própria subunidade. Assim, as subunidades da flagelina polimerizam para formar onze protofilamentos, que formam um completo.
A síntese da flagelina de P. aeruginosa Y Proteus mirabilis é inibido por antibióticos como eritromicina, claritromicina e azitromicina.
Os primeiros estudos mostraram que a flagelina, em concentrações subnanomolares, de Salmonella, é um potente indutor de citocinas em uma linha de células promonocíticas.
Posteriormente, foi demonstrado que a indução da resposta pró-inflamatória envolve uma interação entre a flagelina e os receptores de superfície das células do sistema imune inato..
Os receptores de superfície que interagem com a flagelina são do tipo toll-5 (TLR5). Posteriormente, estudos com flagelina recombinante mostraram que, quando faltava a região hipervariável, era incapaz de induzir uma resposta imune..
Os TLR5s estão presentes nas células do sistema imunológico, como linfócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, células dendríticas, células epiteliais e linfonodos. No intestino, o TLR5 regula a composição da microbiota.
As bactérias Gram-negativas normalmente usam o sistema secretor tipo III para translocar a flagelina para o citoplasma da célula hospedeira, desencadeando uma série de eventos intracelulares. Assim, a flagelina no meio intracelular é reconhecida por proteínas da família NAIP (uma proteína inibidora de apoptose / família NLR).
Posteriormente, o complexo flagelina-NAIP5 / 6 interage com o receptor semelhante ao NOD, que gera a resposta do hospedeiro à infecção e ao dano..
As plantas reconhecem esta proteína de uma forma de detecção 2 de flagelina (FLS2). O último é um receptor quinase rico em repetições de leucina e é homólogo ao TLR5. FLS ”interage com a região N-terminal da flagelina.
A ligação da flagelina ao FLS2 produz fosforilação da via da MAP quinase, que culmina na síntese de proteínas que medeiam a proteção contra a infecção por fungos e bactérias..
Em algumas plantas de beladona, a flagelina também pode se ligar ao receptor FLS3. Dessa forma, eles se protegem contra patógenos que fogem da defesa mediada pelo FLS2..
Um adjuvante é um material que aumenta a resposta celular ou humoral a um antígeno. Como muitas vacinas produzem uma resposta imunológica pobre, bons adjuvantes são necessários.
Numerosos estudos demonstraram a eficácia da flagelina como adjuvante. Essas investigações consistiram no uso de flagelina recombinante em vacinas, avaliadas em modelos animais. No entanto, essa proteína ainda não passou na Fase I dos testes clínicos..
Entre as flagelinas recombinantes estudadas estão: flagelina-epítopo 1 da hematoglutinina do vírus influenza; flagelina-epítopo de Schistosoma mansoni; toxina estável ao calor da flagelina E. coli; flagelina -proteína 1 da superfície de Plasmodium; e proteína do envelope da flagelina do vírus do Nilo, entre outros recombinantes.
Existem algumas vantagens em usar a flagelina como adjuvante em vacinas para uso humano. Essas vantagens são as seguintes:
1) É eficaz em doses muito baixas.
2) Eles não estimulam a resposta de IgE.
3) A sequência de outro adjuvante, Ag, pode ser inserida na sequência da flagelina sem afetar a via de sinalização da flagelina via TLR5.
Como os genes da flagelina apresentam ampla variação, eles podem ser usados para detecções específicas ou para identificação de espécies ou cepas..
Por exemplo, a combinação de PCR / RFLP tem sido usada para estudar a distribuição e o polimorfismo dos genes da flagelina em isolados de E. coli América do Norte.
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