GLUT4 É uma proteína transportadora de glicose de 509 aminoácidos que possui alta afinidade por este açúcar. Pertence à grande superfamília principal de facilitadores (MSF) caracterizada por possuir 12 alfa hélices transmembrana. Como todos os membros desta família, ele medeia o transporte facilitado de glicose em favor de seu gradiente de concentração..
Sua localização é restrita às células sensíveis à estimulação da insulina, como adipócitos e miócitos. Nesse sentido, o GLUT4 protagoniza o principal mecanismo de absorção da glicose em condições de hiperglicemia no sangue..
Aproximadamente 95% do GLUT4 sintetizado pela célula permanece residente no citosol dentro das vesículas. Estas vesículas fundem-se com a membrana plasmática, expondo o seu receptor em resposta à ativação da exocitose mediada pela insulina..
O exercício da musculatura esquelética também é capaz de promover a realocação desse transportador na membrana celular, dada a alta demanda energética que essas células apresentam nessas condições. Porém, os sinais que estimulam sua síntese durante a atividade física prolongada ainda são desconhecidos..
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Assim como o transportador de expressão constitutiva GLUT1, o GLUT4 possui alta afinidade pela glicose, o que se traduz na capacidade de se ligar à glicose mesmo quando a concentração desse açúcar no sangue atinge valores muito baixos.
Em contraste com as isoformas responsáveis pelo transporte de glicose em condições basais (GLUT1 e GLUT3), esse transportador não é expresso na membrana celular embrionária..
Ao contrário, é expressa apenas em células de tecidos adultos, principalmente em tecidos periféricos ricos em altas concentrações de gordura marrom, como coração, músculo esquelético e tecido adiposo. No entanto, também foi detectado nas células da glândula pituitária e do hipotálamo.
Nesse sentido, é importante destacar que sua distribuição restrita a células sensíveis às variações nas concentrações de insulina está relacionada ao fato de apresentar expressão regulada por esse hormônio. Outra pesquisa mostrou que a contração muscular também é capaz de exercer um efeito regulador na expressão desse transportador..
Por outro lado, estudos de localização subcelular mostraram que GLUT2 tem uma localização dupla entre o citosol e a membrana. No compartimento citosólico onde se localiza a maior percentagem, reside em vários compartimentos: na rede trans-golgi, no endossoma inicial, vesículas revestidas ou não por clatrina e estruturas citoplasmáticas túbulo-vesiculares.
Como todos os membros da família de transportadores de glicose envolvidos no transporte passivo facilitado desta hexose (GLUTs), GLUT4 é uma proteína transmembrana multipasse α-hélice.
12 segmentos transmembrana em configuração α-hélice atravessam membranas plasmáticas e compartimentos subcelulares (vesículas) de células onde GLUT 4 é expresso.
As hélices 3, 5, 7 e 11 são espacialmente distribuídas para dar origem à formação de um canal hidrofílico por onde ocorre o trânsito do monossacarídeo do espaço extracelular para o citosol em favor de um gradiente de concentração..
Os terminais amino e carboxila da proteína são orientados em direção ao citoplasma, em uma configuração conformacional que dá origem à formação de uma grande alça central.
A área delimitada por ambas as extremidades representa uma região funcionalmente importante da proteína, uma vez que está envolvida tanto na captação e ligação da glicose quanto na resposta à sinalização da insulina. Além de dirigir-se dos compartimentos vesiculares citosólicos para a membrana plasmática, onde exercerá sua função de transportador.
Como todos os membros da família de transportadores de glicose envolvidos no transporte passivo facilitado desta hexose (GLUTs), GLUT4 é uma proteína transmembrana multipass em α-hélice.
Uma deformação da estrutura induzida pela ligação do açúcar mobiliza o sítio de ligação da matriz externa da membrana para o citosol, onde é liberado. Feito isso, o transportador adquire novamente sua conformação inicial, expondo o local à glicose na face externa da membrana..
A proteína transportadora de glicose do tipo GLUT4 é responsável por realizar a mobilização da glicose do meio extracelular para o citosol, em resposta ao estímulo gerado pelo aumento da secreção de insulina em células de tecidos sensíveis a esse hormônio, como os que integrar músculo esquelético e tecido adiposo.
Para melhor entender isso, é importante lembrar que a insulina é um hormônio liberado pelas células β do pâncreas em resposta a altas concentrações de glicose no sangue, acionando mecanismos fisiológicos que promovem sua absorção pelas células assim como a síntese de glicogênio..
Dada a sensibilidade do GLUT4 a esse hormônio, ele atua como protagonista do mecanismo regulatório primário da absorção de glicose. Desempenhando um papel fundamental na rápida mobilização de glicose do sangue quando as concentrações de monossacarídeos atingem valores muito elevados. Este último é essencial para manter a homeostase celular.
Essa rápida absorção da glicose é possível devido à alta afinidade que esse transportador tem por esse açúcar. Em outras palavras, ele é capaz de detectá-lo mesmo em baixas concentrações, ligando-o ou capturando-o rapidamente..
Por outro lado, a capacidade de detectar glicose em baixas concentrações explica a importância da expressão do GLUT4 nas membranas do músculo esquelético durante o exercício, atividade que apresenta alta demanda energética..
Na ausência de estimulação com insulina, cerca de 95% do GLUT4 é recrutado para o citoplasma dentro das vesículas da rede trans Golgi..
Quando as concentrações de glicose excedem em muito o valor fisiológico, uma cascata de sinalização é acionada que leva à liberação de insulina do pâncreas.
A insulina liberada agora é capaz de se ligar ao receptor de insulina presente na membrana dos miócitos e adipócitos, enviando os sinais necessários para desencadear a ativação da exocitose. O último resulta na fusão de vesículas contendo GLUT4 com a membrana plasmática..
Essa fusão aumenta transitoriamente a concentração do transportador na membrana dessas células. Ou seja, uma vez que os níveis de glicose no sangue caem ao valor basal, o estímulo desaparece e o transportador é reciclado pela ativação da endocitose..
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