O hiperamonemia é o aumento agudo ou crônico do íon amônio (NH4 +) ou amônia (NH3) no sangue. É um distúrbio metabólico adquirido ou congênito muito perigoso que pode resultar em dano cerebral e morte do paciente.
O amônio é uma substância nitrogenada, produto tóxico gerado no catabolismo (destruição) de proteínas e que é eliminado com sua conversão prévia em uréia, que é menos tóxica e é eliminada na urina pelo rim.
Para a formação da ureia, a via metabólica envolve a participação sequencial de uma série de enzimas, algumas na mitocôndria e outras no citosol ou citoplasma das células hepáticas. O processo é denominado "ciclo da ureia" ou "ciclo de Krebs-Henseleit".
A falha de qualquer uma das enzimas envolvidas no ciclo da ureia resulta no aumento ou acúmulo de amônia no sangue, gerando consequentemente os efeitos tóxicos produzidos pela amônia ou amônia, como a encefalopatia hepática. Além disso, a insuficiência hepática pode afetar o ciclo da ureia e causar hiperamonemia..
Em condições normais, a taxa de produção e remoção de amônia é rigidamente regulada, de modo que os níveis de amônia são muito baixos e abaixo dos limites tóxicos. Quantidades muito pequenas de amônia no sangue são potencialmente tóxicas para o cérebro.
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Os sintomas relacionados à hiperamonemia consistem em vômitos, diarreia, mal-estar geral, recusa em consumir proteínas, perda de apetite (anorexia), sonolência, letargia, distúrbios de linguagem, alterações de humor, ataxia intermitente, retardo mental e, em casos agudos, coma grave e morte.
Essa sintomatologia é independente da origem da hiperamonemia. Recém-nascidos com esses problemas de origem congênita podem ser normais ao nascimento, mas os sintomas aparecem alguns dias após a ingestão de alimentos ricos em proteínas (leite materno).
Os recém-nascidos não querem comer, vomitar, têm taquipneia e letargia que progride rapidamente para um coma profundo. Em crianças maiores, a hiperamonemia aguda se manifesta com vômitos, anorexia e distúrbios neurológicos, como irritabilidade, agitação, confusão mental e ataxia..
Essas manifestações clínicas podem se alternar com períodos de letargia e sonolência até que progridam para o coma e, se não tratadas, podem causar convulsões e morte..
As causas da hiperamonemia são devidas a uma falha no metabolismo da uréia, portanto, o ciclo da uréia deve ser conhecido para compreender os mecanismos fisiopatológicos que geram a hiperamonemia.
O ciclo da ureia requer a ativação sequencial de uma série de enzimas. Cinco enzimas estão envolvidas neste processo: carbomoilfosfato sintetase, ornitina transcarbamoilase, argininossuccinato sintetase, argininossintetase e arginase..
O início da síntese de ureia requer amônia (NH3), dióxido de carbono (CO2) fornecido pelo bicarbonato e ATP (trifosfato de adenosina).
A origem da amônia deriva do nitrogênio dos aminoácidos degradados por transaminação e por desaminação oxidativa. As duas primeiras reações de síntese de ureia ocorrem na mitocôndria das células do fígado, as outras três ocorrem no citoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-acetilglutamato, por ação da enzima carbamoil fosfato sintetase, forma carbamoil fosfato
-Fosfato de carbamoil + L-ornitina, por ação da enzima ornitina transcarbamilase, forma L-citrulina
-A L-citrulina no citoplasma, por ação da argininossuccinato sintetase e com L-aspartato como substrato, forma argininossuccinato.
-O argininossuccinato, devido ao efeito da argininossintetase, libera fumarato e produz L-arginina.
-A L-arginina, junto com uma molécula de água e pelo efeito da arginase, libera uma molécula de ureia e produz L-ornitina, que estará disponível para reentrar na segunda reação do ciclo dentro da mitocôndria.
O glutamina sintetase é uma enzima que fixa a amônia na forma de glutamina. Como os tecidos produzem amônia constantemente, ela é rapidamente removida pelo fígado, que a converte em glutamato, depois em glutamina e depois em uréia..
Qualquer déficit em qualquer uma das enzimas envolvidas no ciclo da ureia causará um acúmulo retrógrado dos substratos da reação em falta e um conseqüente acúmulo de amônia..
As bactérias intestinais também produzem amônia e esta passa para a corrente sanguínea e daí para o fígado, onde entra no ciclo da uréia..
Em pacientes com cirrose hepática, certas anastomoses podem se formar no sistema portal, o que permite que parte da amônia do sistema digestivo passe diretamente para a circulação geral sem passar primeiro pelo fígado, sendo uma das causas de hiperamonemia além de insuficiência fígado.
Como a síntese de uréia converte a amônia tóxica em uréia, os defeitos na síntese de uréia levam à hiperamonemia e envenenamento por amônia. Essas intoxicações são mais graves quando o defeito ocorre nas duas primeiras etapas do ciclo metabólico da ureia..
As hiperamonemias são classificadas em vários tipos de acordo com a falha enzimática correspondente. Esses tipos de hiperamonemias são chamados de congênitos ou hereditários. Além disso, existem hiperamonemias que são agrupadas como "secundárias", onde outra patologia é capaz de alterar o metabolismo da ureia.
Os primários ou congênitos são:
- Tipo I: devido à deficiência de cabamoil fosfato sintetase I
- Tipo II: devido à deficiência de ornitina transcarbamoilase. É uma doença hereditária ligada ao cromossomo X que é acompanhada por altos níveis de glutamina no sangue, líquido cefalorraquidiano e urina.
- Citrulinemia: uma doença hereditária recessiva devido à falta de atividade da argininosuccinato sintetase.
- Acidúria argininosuccínica: é herdada de forma recessiva e é caracterizada por um aumento de argininosuccinato no sangue, líquido cefalorraquidiano e urina. Existe uma deficiência de argininosuccinase. A doença tem início tardio após dois anos e causa a morte em idade precoce.
- Hiperargininemia: caracterizado por baixos níveis de argininase eritrocitária e acúmulo de arginina no sangue e líquido cefalorraquidiano.
As hiperamonemias secundárias são devidas principalmente à insuficiência hepática que retarda ou reduz o metabolismo da uréia, então a amônia se acumula e ocorre a hiperamonemia..
A hiperamonemia aguda deve ser tratada rapidamente para reduzir os níveis de amônia e prevenir danos cerebrais. Calorias, fluidos adequados e quantidades mínimas, mas suficientes de aminoácidos devem ser fornecidos para evitar a destruição das proteínas endógenas..
É fornecido, por via intravenosa, com eletrólitos, fluidos e lipídios como fontes de calorias e quantidades mínimas de aminoácidos preferencialmente essenciais. Ao melhorar um pouco o estado geral do paciente, a alimentação por sonda nasogástrica pode ser administrada, principalmente quando se trata de bebês..
Como a amônia não é facilmente eliminada pelo rim, o objetivo do tratamento é gerar compostos que tenham uma alta depuração renal (depuração). Para formar esses compostos conjugados que são eliminados pelo rim, pode-se administrar benzoato de sódio ou fenilacetato..
Em alguns casos, o uso de arginina promove a formação de uréia, desde que o paciente não tenha deficiência de arginase. A arginina complementa o ciclo da ureia com ornitina e N-acetilglutamato.
Os pacientes, então, devem fazer dieta com ingestão proteica restrita, que deve ser fornecida em pequenas porções..
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